近日，广东菲鹏制药股份有限公司（简称“菲鹏制药”）研究团队在国际知名医学期刊《Cell Reports Medicine》上发表突破性研究成果，针对当前多数患者对抗PD-1疗法反应不佳、易出现耐药的临床痛点，团队成功研发出抗体融合蛋白 FP008（anti-PD-1×IL-10M），并已推进至临床阶段，为肿瘤免疫治疗领域这一长期存在的核心瓶颈，提供了兼具原创性与临床转化潜力的突破性解决方案。

在癌症治疗领域，免疫检查点阻断疗法（ICB）特别是抗PD-1抗体，已显著改变了多种癌症的治疗前景。然而临床数据显示，超过70%的患者对这种疗法反应有限或最终产生耐药性。

这一困境的核心之一在于肿瘤微环境中的终末耗竭CD8⁺T细胞。这些本应攻击肿瘤的免疫细胞处于“精疲力竭”状态，对PD-1阻断疗法反应迟钝，成为治疗难以突破的屏障。

为激活这些沉睡的免疫细胞，研究人员将目光投向白细胞介素10（IL-10）。这种细胞因子对CD8⁺T细胞具有独特激活作用，临床前研究显示其与免疫检查点阻断剂联用能产生协同效应。然而，IL-10的临床应用一直因严重血液学毒性而受限——贫血和血小板减少等副作用常导致患者需要降低剂量或中止治疗，形成了“有效但不可用”的困境。

面对有效性与安全性难以兼顾的挑战，菲鹏制药研究团队创造性地设计了两步走策略，旨在打破这一僵局。

团队首先对野生型IL-10进行工程化改造，通过插入特定氨基酸序列，将其转变为功能活性显著降低的IL-10单体（IL-10M）。实验数据显示，与野生型IL-10-Fc相比，IL-10M-Fc在抑制PBMC产生促炎细胞因子、激活单核细胞 STAT3 磷酸化，以及增强巨噬细胞吞噬活性等方面的作用均明显减弱。这一减毒设计的关键突破在于大幅降低了IL-10介导的血液学毒性，为后续应用扫清了主要安全障碍。

工程化 IL-10M 减弱外周免疫细胞活化及毒性

在此基础上，研究团队进一步将减毒的IL-10M与抗PD-1抗体结合，创造出双功能融合蛋白FP008（anti-PD-1xIL-10M）。这种设计的精妙之处在于抗PD-1部分作为“精准导航系统”，能够将IL-10M特异性递送至肿瘤内高表达PD-1的CD8⁺T细胞表面，实现精准定位。

深入机制研究表明，这种靶向递送不仅提高了治疗特异性，更通过“顺式结合”机制——即融合蛋白同时结合同一细胞上的PD-1和IL-10受体——显著增强了IL-10M介导的细胞激活信号，形成了“1+1>2”的协同效应。

基于这一创新设计，FP008在临床前研究中展现出克服PD-1耐药性的卓越潜力。

在CT26和MC38结肠癌模型中，这种融合蛋白以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长，效果显著优于单独使用抗PD-1抗体或IL-10-Fc，证明了其联合作用的优势。更为重要的是，在对PD-1疗法已产生抗性的EMT6乳腺癌模型中，传统抗PD-1单药治疗完全无效，而anti-PD-1xIL-10M治疗仍能诱导超过60%的肿瘤生长抑制率，直接证明了其克服临床耐药性的能力。

抗PD-1×IL-10M在多种肿瘤模型中显示出优异的抗肿瘤疗效

单细胞测序分析进一步揭示，传统抗PD-1疗法易导致 CD8⁺T 细胞终末耗竭及凋亡；而 FP008治疗既能有效激活免疫细胞抗癌，又能凭借IL-10M避免T细胞耗竭凋亡。这表明该融合蛋白能有效逆转T细胞的耗竭状态，重振其抗肿瘤功能。

特别值得注意的是，经过治疗的小鼠在肿瘤重新攻击实验中展现出持久的免疫记忆——所有小鼠均成功排斥肿瘤并保持无瘤状态，表明这种治疗能够产生长期免疫保护效果，超越了单纯的肿瘤缩小，实现了免疫系统的根本性重塑。

在展现强劲疗效的同时，工程化改造带来的安全性改进同样令人瞩目，解决了传统IL-10疗法的核心缺陷。

在食蟹猴GLP毒理学研究中，动物接受为期四周的静脉注射治疗，即使在高达10 mg/kg的剂量下，也未见剂量相关性的血液学毒性或肝肾功能异常。这是关键突破：传统IL-10治疗常因血小板减少、贫血等副作用受限，而经改造的 IL-10M 活性显著降低，再搭配抗 PD-1 抗体的精准靶向能力，可减少对造血细胞的非特异性激活，从而显著提升临床治疗安全性与有效性。

抗PD-1×IL-10M在CRS研究和GLP研究中显示出良好的安全性

免疫细胞亚群分析显示，各剂量组未见CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞或调节性T细胞的剂量依赖性变化。这些数据共同表明，靶向递送策略成功地将IL-10的活性限制在肿瘤微环境内，大幅降低了系统性免疫激活带来的风险，为临床转化奠定了坚实的安全基础。

基于这些坚实的临床前数据，FP008（anti-PD-1xIL-10M）已成功进入临床试验阶段，首例患者已于近期成功入组，标志着这一创新疗法从实验室走向临床的关键一步。

研究团队负责人指出：“我们的设计理念是将靶向递送与局部激活有机结合，通过工程化改造解决细胞因子疗法的毒性难题。这不仅是克服PD-1耐药的新策略，也为细胞因子在肿瘤免疫治疗中的应用开辟了新路径。”

随着临床试验的推进，这种创新融合蛋白有望为晚期实体瘤患者，特别是对抗PD-1/L1治疗耐药的患者，提供新的治疗选择。在肿瘤免疫治疗不断进化的今天，此类机制驱动的创新正持续拓展着癌症治疗的边界。

菲鹏制药是一家专注于生物大分子药物研发的创新型企业，公司聚焦肿瘤及自身免疫性疾病等重大疾病领域，专注于未被满足的临床需求，打造了基于全球领先的哺乳动物细胞展示技术的生物大分子发现平台、IL-10M蛋白改造和融合平台、以及基于人猴种属交叉CD3纳米抗体的TCE产品平台等，并成功开发出多条国际领先的差异化新药管线。菲鹏制药已构建涵盖药物发现、临床前研究、CMC、注册、早期临床开发等环节的新药研发能力，始终秉持高效创新理念，致力于开发创新药物解决方案和提高药物质量，让人们用上更好的药。

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